Lucky Luke er etterlyst for et mord han ikke har begått. Selv om han befinner seg i en prekær situasjon, tar han på seg å eskortere tre søstre og kvegflokken deres gjennom et lovløst område, der både indianere og gangstere venter på dem.
«Cowboy i bomull» er album 81 i den udødelige serien om Lucky Luke. enne gangen blir vi med på en reise inn i det mørke hjertet av sørstatene, der Ku Klux Klan og deres støttespillere herjer på slutten av attenhundretallet.